Di truyền lặn là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa di truyền lặn

Di truyền lặn là một dạng di truyền trong đó một alen (biến thể của gen) chỉ biểu hiện ra kiểu hình khi có mặt ở cả hai bản sao gen trên cặp nhiễm sắc thể tương đồng. Nói cách khác, kiểu hình lặn chỉ xuất hiện khi cá thể mang hai alen giống nhau và đều là alen lặn (kiểu gen đồng hợp tử lặn). Nếu cá thể mang một alen lặn và một alen trội (dị hợp tử), tính trạng lặn sẽ không được biểu hiện, vì alen trội sẽ "lấn át" biểu hiện của alen lặn.

Di truyền lặn là một trong hai hình thức di truyền Mendel cơ bản, bên cạnh di truyền trội. Mỗi cá thể nhận một bản sao gen từ cha và một từ mẹ. Khi cả hai bản sao là alen lặn, protein do gen mã hóa thường sẽ bị khiếm khuyết, không được tạo ra hoặc mất chức năng, dẫn đến biểu hiện bệnh hoặc tính trạng lặn. Trong trường hợp chỉ có một alen lặn, cá thể vẫn mang gen đó nhưng không có biểu hiện bệnh, gọi là người mang gen (carrier).

Ví dụ điển hình về di truyền lặn là bệnh phenylketonuria (PKU), trong đó cá thể cần mang hai bản sao đột biến của gen PAH mới biểu hiện triệu chứng. Người chỉ mang một bản sao đột biến vẫn có chức năng men phenylalanine hydroxylase đủ để chuyển hóa amino acid phenylalanine, do đó không biểu hiện triệu chứng bệnh.

Cơ sở phân tử của tính trạng lặn

Về mặt phân tử, tính trạng lặn thường là kết quả của sự mất chức năng (loss-of-function) của sản phẩm protein do gen mã hóa. Các đột biến trong gen có thể làm thay đổi trình tự mã hóa protein, dẫn đến mất khả năng hoạt động sinh học hoặc không được dịch mã hoàn chỉnh. Những thay đổi này có thể xảy ra dưới nhiều hình thức: đột biến vô nghĩa (tạo mã kết thúc sớm), đột biến lệch khung đọc, đột biến điểm tại vùng exon quan trọng hoặc mất đoạn gen.

Các alen lặn thường không cung cấp đủ lượng hoặc chất của protein chức năng cần thiết để duy trì trạng thái sinh lý bình thường. Trong nhiều trường hợp, protein bị biến đổi không thể gấp nếp đúng cách, không bám được vào cơ quan đích hoặc bị phân hủy sớm. Do đó, nếu chỉ có một bản sao đột biến, alen trội còn lại sẽ bù đắp chức năng bị mất, ngăn ngừa biểu hiện kiểu hình bệnh.

Bảng minh họa một số cơ chế phân tử dẫn đến alen lặn:

Loại đột biến	Ảnh hưởng đến gen	Ví dụ bệnh lý
Đột biến vô nghĩa (nonsense)	Dừng dịch mã sớm	Beta-thalassemia
Đột biến lệch khung đọc (frameshift)	Mất chức năng hoàn toàn	Phenylketonuria
Đột biến tại vùng exon	Thay đổi acid amin thiết yếu	Tay-Sachs disease

Không phải tất cả đột biến lặn đều là mất chức năng hoàn toàn. Một số alen lặn có thể làm giảm mức biểu hiện hoặc hiệu quả của protein, gọi là hypomorphic mutation. Những biến thể này vẫn cho phép một phần hoạt động sinh học, thường thấy ở các bệnh có phổ biểu hiện kiểu hình rộng.

Các kiểu di truyền lặn

Di truyền lặn bao gồm hai nhóm chính là di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive) và di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X (X-linked recessive). Cả hai loại này đều có cơ chế biểu hiện kiểu hình phụ thuộc vào việc cá thể nhận được hai bản sao alen lặn từ cha mẹ. Tuy nhiên, sự khác biệt chính nằm ở vị trí của gen trên nhiễm sắc thể và tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ.

Trong di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, cả nam và nữ có nguy cơ mắc bệnh như nhau. Người bệnh chỉ biểu hiện khi mang hai alen lặn cùng loại. Nếu cả cha và mẹ đều là người mang gen dị hợp tử, xác suất con sinh ra mắc bệnh là:
$P = \frac{1}{4}$

Trong khi đó, ở di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X, gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể X. Nam giới (XY) chỉ có một nhiễm sắc thể X nên nếu mang alen lặn, họ sẽ biểu hiện bệnh. Nữ giới (XX) cần hai bản sao lặn để biểu hiện bệnh, nếu chỉ có một bản sao thì là người mang gen và không có triệu chứng. Do đó, tỷ lệ bệnh thường cao hơn ở nam giới.

Bảng so sánh hai kiểu di truyền lặn:

Tiêu chí	Autosomal recessive	X-linked recessive
Tỷ lệ nam/nữ mắc bệnh	Gần bằng nhau	Nam > Nữ
Nguy cơ khi cha mẹ là carrier	25% con mắc bệnh	50% con trai bị, 50% con gái mang gen
Ví dụ bệnh	Cystic fibrosis, PKU	Hemophilia A, mù màu đỏ-lục

Sự khác biệt giữa di truyền trội và lặn

Di truyền trội và di truyền lặn khác nhau về cách biểu hiện kiểu hình và xác suất di truyền. Trong di truyền trội, chỉ cần một bản sao alen bất thường là đủ để gây ra biểu hiện bệnh hoặc tính trạng. Trong khi đó, di truyền lặn yêu cầu cả hai bản sao đều mang alen lặn thì cá thể mới biểu hiện bệnh. Do đó, người mang gen trội có nguy cơ cao hơn trong việc truyền bệnh cho con cái.

Trong biểu hiện kiểu hình, bệnh trội thường có thể quan sát trong nhiều thế hệ liên tiếp, với người bệnh có ít nhất một cha hoặc mẹ mắc bệnh. Bệnh lặn lại thường "ẩn" qua các thế hệ, chỉ xuất hiện khi hai người mang gen kết hôn và sinh con cùng mang alen lặn. Điều này làm cho bệnh lặn khó phát hiện nếu không có tiền sử rõ ràng hoặc xét nghiệm di truyền.

Phả hệ học là công cụ quan trọng trong phân biệt hai dạng di truyền này. Phả hệ của bệnh trội thường có tính "thẳng đứng" – mỗi thế hệ có người mắc. Trong khi đó, phả hệ bệnh lặn có tính "ngang" – chỉ một vài cá thể trong thế hệ nhất định biểu hiện bệnh, còn cha mẹ thường không có triệu chứng nhưng đều là người mang gen.

Biểu hiện kiểu hình và người mang gen

Trong di truyền lặn, người mang gen (carrier) là cá thể có một alen lặn gây bệnh và một alen bình thường trên cùng một cặp gen. Do alen bình thường đủ khả năng bù trừ chức năng bị mất, người mang gen không biểu hiện triệu chứng lâm sàng nhưng có thể truyền alen lặn cho con cái. Đây là đặc điểm quan trọng làm cho các bệnh di truyền lặn khó phát hiện nếu không có xét nghiệm gen hoặc tiền sử gia đình rõ ràng.

Khi hai người mang gen kết hôn, xác suất sinh con bị bệnh được mô tả qua định luật Mendel như sau:

• 25% con sẽ nhận hai alen bình thường → không mắc bệnh và không mang gen.
• 50% con sẽ là người mang gen dị hợp tử (carrier) → không mắc bệnh.
• 25% con sẽ nhận hai alen lặn → biểu hiện bệnh.

Biểu diễn qua sơ đồ Punnett:

	Alen Bố (A)	Alen Bố (a)
Alen Mẹ (A)	AA (bình thường)	Aa (carrier)
Alen Mẹ (a)	Aa (carrier)	aa (bệnh)

Một số người mang gen có thể biểu hiện triệu chứng rất nhẹ hoặc không điển hình, gọi là hiện tượng biểu hiện không hoàn toàn (incomplete penetrance) hoặc biến thiên kiểu hình (variable expressivity). Điều này phụ thuộc vào mức độ chức năng còn lại của alen bình thường, ảnh hưởng từ gen điều hòa khác, hoặc yếu tố môi trường.

Ứng dụng trong tư vấn di truyền

Khả năng di truyền bệnh ở người mang gen là yếu tố trung tâm trong tư vấn di truyền và lập kế hoạch sinh sản. Nhận diện người mang gen là bước đầu tiên để đánh giá nguy cơ di truyền bệnh cho con cái, đặc biệt ở những cặp vợ chồng có cùng nguồn gốc dân tộc, huyết thống gần, hoặc tiền sử có người thân mắc bệnh di truyền lặn.

Các chương trình sàng lọc người mang gen (carrier screening) hiện đã được triển khai rộng rãi ở nhiều quốc gia, đặc biệt trong:

• Tiền hôn nhân
• Tiền thai kỳ
• Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF)

Các bệnh thường được đưa vào panel xét nghiệm sàng lọc bao gồm:

• Xơ nang (Cystic fibrosis)
• Tay-Sachs
• Thiếu máu Fanconi
• Bệnh Gaucher
• Alpha- và Beta-thalassemia

Khi cả hai vợ chồng đều là người mang gen, bác sĩ tư vấn di truyền có thể đề xuất các lựa chọn sinh sản như chẩn đoán trước sinh (amniocentesis, sinh thiết gai nhau), chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGT-M), hoặc sử dụng mẫu tinh trùng/trứng không mang đột biến.

Chẩn đoán và công nghệ giải trình tự

Việc xác định người mang alen lặn và chẩn đoán bệnh nhân bị nghi ngờ mắc bệnh di truyền lặn hiện nay dựa vào các kỹ thuật phân tử tiên tiến. Trong đó, công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS – Next Generation Sequencing) đã thay đổi hoàn toàn cách tiếp cận lâm sàng, giúp phát hiện nhanh và chính xác hàng trăm gen chỉ trong một lần xét nghiệm.

Các công nghệ phổ biến gồm:

• Giải trình tự toàn bộ exome (WES)
• Giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS)
• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
• Xét nghiệm mục tiêu (targeted mutation analysis)

Các xét nghiệm này giúp phát hiện:

• Đột biến điểm, mất đoạn, lặp đoạn
• Đột biến hợp chất dị hợp (compound heterozygous)
• Khảm gen (mosaicism) ở một số trường hợp đặc biệt

Dữ liệu thu được cần được phân tích bioinformatics để xác định loại đột biến, vị trí, mức độ ảnh hưởng chức năng và phân loại theo hệ thống tiêu chuẩn như ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics).

Các bệnh lý di truyền lặn phổ biến

Nhiều bệnh di truyền lặn có ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Dưới đây là một số ví dụ điển hình:

Tên bệnh	Gen liên quan	Đặc điểm
Phenylketonuria (PKU)	PAH	Rối loạn chuyển hóa amino acid phenylalanine
Xơ nang	CFTR	Tắc nghẽn phổi và tuyến tiêu hóa, giảm hấp thu
Beta-thalassemia	HBB	Thiếu máu nặng, phụ thuộc truyền máu
Tay-Sachs	HEXA	Thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ sơ sinh

Các bệnh này thường có biểu hiện sớm, tiến triển nặng nếu không được can thiệp. Vì vậy, việc sàng lọc sơ sinh, tư vấn di truyền và điều trị sớm là chiến lược quan trọng để giảm gánh nặng bệnh tật.

Mô hình di truyền Mendel và công thức xác suất

Di truyền lặn tuân theo quy luật Mendel về phân ly và tổ hợp gen. Khi cả cha và mẹ đều là người mang gen dị hợp tử, xác suất di truyền được mô tả bởi công thức:
$P_{\text{bệnh}} = \frac{1}{4}$

Các xác suất còn lại:

• $P_{\text{carrier}} = \frac{1}{2}$
• $P_{\text{bình thường}} = \frac{1}{4}$

Phả hệ giúp xác định kiểu gen dựa trên kiểu hình đã biết trong gia đình. Trong thực hành lâm sàng, phân tích phả hệ kết hợp với xét nghiệm phân tử giúp đánh giá nguy cơ chính xác hơn, đặc biệt trong các trường hợp có biểu hiện không điển hình hoặc bệnh khởi phát muộn.

Tài liệu tham khảo

• Nussbaum, R.L., McInnes, R.R., & Willard, H.F. “Thompson & Thompson Genetics in Medicine.” Elsevier, 2021. Nguồn
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). “Autosomal Recessive Inheritance.” Nguồn
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). “Carrier Screening.” Nguồn
• National Human Genome Research Institute. “Recessive Inheritance.” Nguồn
• Rehm, H.L. et al. “ACMG clinical guidelines for genetic testing.” Genetics in Medicine, 2013. Nguồn